сердечно-сосудистые заболевания
о заболеваниях сердечно-сосудистой системы и ее лечении
Home

Нарушение эндотелиальной вазодилатирующей функции при ИБС?

В разделе Вопрос-ответ

Роль нарушений синтеза эндотелиального вазодилатирующего фактора — азота оксида

В 1980 г.       и          обнаружили существование выделяемого эндотелием вазодилатирующего вещества и назвали его «эндотелиальным фактором релаксации». Семь лет спустя группа исследователей под руководством Moncada установили химическую структуру этого фактора, оказалось, что это NO — азота оксид. Он присутствует во всех типах эндотелия — независимо от размера и функции сосуда (О. А. Гомазков, 2000). Азота оксид (NО) образуется в эндотелиоцитах из L-аргинина под действием фермента NO-синтазы (NO-синтетазы). Существует семейство NO-синтаз, включающее:
конституциональнуюнейрональную NO-синтазу (NO-синтаза 1- го типа);
• «индуцибельную» NO-синтазу (NO-синтаза 2-го типа);
конституциональнуюэндотелиальную NO-синтазу (NO-синтаза 3- го типа).
Конституциональная нейрональная NO-синтаза обнаружена преимущественно в структурах центральной и периферической нервной системы, экспрессируется постоянно и в норме, и при различных видах патологии, принимает участие в регуляции артериального давления, предполагается ее роль в развитии процессов нейродегенерации. Ген конституциональной нейрональной NO-синтазы располагается в хромосоме 12, в регионе 12q24.
«Индуцибельная» NO-синтаза (uNO) может экспрессироваться в клетках эндотелия и макрофагах только при патологических процессах, прежде всего при воспалении. Этот фермент участвует в синтезе провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли-ос, интерлейкина-ip. Другие цитокины — интерлейкин-4, интерлейкины 8,10, тромбоцитарный фактор роста-β тормозят индукцию uNO. Таким образом, экспрессия uNO и, следовательно, синтез азота оксида (NO) зависят от влияния цитокинов, выраженности воспаления. Известно, что будучи экспрессирована, индуцибельная "NO-синтаза приводит к синтезу больших количеств азота оксида, в частности при сепсисе, воспалении, под влиянием бактериальных токсинов. Образование больших количеств азота оксида при этих состояниях является одним из факторов, приводящих к артериолярной вазодилатации, резкому снижению артериального давления, шоку. Индуцибельная NO-синтаза экспрессируется также в сердце при инфаркте миокарда, миокардите, сердечной недостаточности (О. А. Гомазков, 2000). Эта изоформа NO-синтазы характеризуется способностью прочно связывать кальмодулин даже в отсутствии кальция.
Конституциональная эндотелиальная NO-синтаза 3-го типа участвует в синтезе NO эндотелием и регуляции сосудистого тонуса. Ген, кодирующий синтез этого фермента, локализован в хромосоме 7, в регионе 7q35—36. Эндотелиальная NO-синтаза, как и нейрональная NO-синтаза, экспрессируется постоянно как в норме, так и при патологических состояниях. Вначале полагали, что эндотелиальная NO-син-таза локализуется только в эндотелиоцитах, в последующем было установлено, что она экспрессируется также и в других клетках (табл. 1).
Синтез азота оксида (NO) происходит в эндотелиальных клетках следующим образом. Конституциональная эндотелиальная NO-синтеза катализирует реакцию пятиэлектронного окисления гуанидинового азота L-аргинина с образованием NO и L-цитруллина. Косубстратами NO-синтазы являются молекулярный кислород и НАДфнН, а кофакторами фермента служат ФАД, ФМН, тетрагидробиоптерин и гем. В присутствии Са2+/кальмодулина и L-аргинина происходит перенос электронов от НАДФ-Н через ФАД и ФМН к тему, в результате - чего происходит восстановление тема.

Табл. 1. Локализация эндотелиальной NO-синтазы 3-го типа (Sase, Michel, 1997; цит.:Л. О. Минушкина,Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко, 2000)

Локализация NO-синтазы
3-го типа

Физиологическая роль

Эндотелий сосудов

Релаксация гладкомышечных клеток

Угнетение агрегации тромбоцитов

Подавление роста гладкомышечных клеток

Модуляция эндотелиальных прокоагулянтных
факторов

Кардиомиоциты

Ослабление сократительного тонуса

Клетки — водители ритма
сердца

Медиация холинергического отрицательного
хронотропного влияния

Тромбоциты

Блокирование агрегации тромбоцитов по механизму
отрицательной обратной связи

Головной мозг (гиппокамл)

Долговременная память

Эпителий легких

Секреторная функция, ионообмен (?)

Эпителий почек

Транспорт р), экскреция (?), фильтрация (?)

Восстановленный гем связывает кислород. Образовавшийся комплекс окисляет L-аргинин, при этом образуется №-гидрокси-Ь-аргинин, который далее под влиянием комплекса восстановленный гемоглобин-кислород окисляется с образованием NO, L-цитруллина и воды.
Следует подчеркнуть, что постоянное (базальное) образование в эндотелии NO обеспечивается конституциональной эндотелиальной NO-синтазой, которая является Са2+-кальмодулинзависимым ферментом.
После образования в эндотелиоцитах NO диффундирует в просвет сосуда и к гладкомышечным клеткам. Важнейшая функция азота оксида — участие в регуляции сосудистого тонуса (вазодилатация). Проникнув в гладкомышечную клетку сосуда, NO связывается с простетической группой гема растворимой гуанилатциклазы, в результате чего резко и быстро увеличивается количество циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В свою очередь, увеличение содержания цГМФ приводит к снижению содержания свободного кальция в цитоплазме и значительному снижению чувствительности к нему сократительного аппарата миоцитов сосуда, вследствие чего кровеносные сосуды (в том числе коронарные артерии) расширяются (Cohen, Vanhoutte, 1995). В ходе синтеза азота оксида под влиянием фермента конституциональной эндотелиальной NO-синтазы могут образовываться несколько альтернативных продуктов. Следует обратить внимание на то, что недостаток тетрагидробиоптерина (ВН4) нарушает окисление L-аргинина. В результате наблюдается преобладание образования супероксида по сравнению с NO. При повышенном образовании пероксинитрита происходит разрушение NO.
В настоящее время установлено, что продукция азота оксида эндотелием бывает базальной и стимулированной.

Метки:ИБС, эндотелий
Ещё по теме: