сердечно-сосудистые заболевания
о заболеваниях сердечно-сосудистой системы и ее лечении
Home

Этиология гипертонической болезни

В разделе Вопрос-ответ

Гипертоническая болезнь является заболеванием, в основе которого лежит наследственное предрасположение. Частота гипертонической болезни среди членов семьи больного достоверно повышена, причем особо весомый вклад в развитие заболевания вносят наследственное отягощение по линии матери или по линии обоих родителей. В последние годы наследственное предрасположение к гипертонической болезни изучается с помощью методов молекулярной генетики.

Широкое внедрение молекулярно-генетических методов в практику стало возможным в результате разработки цепной реакции синтеза. С ее помощью можно выделить любой короткий участок ДНК с известной первичной структурой, затем путем амплификации получить высокую концентрацию интересующего фрагмента и оцепить различными методами его структурные особенности. Нередко конкретный вариант оказывается сцепленным с определенным генным дефектом, который влияет на развитие заболевания или связан с факторами, предрасполагающими к его возникновению. Выявленные структурные особенности ДНК сопоставляются с уровнем артериального давления, клиническими и лабораторными показателями и другими интересующими сведениями.

Перечисленные методы дают возможность выявлять моногенные патологические состояния, которые сопровождаются артериальной гипертензией, но встречаются очень редко. С практической точки зрения гораздо больший интерес представляет возможность изучения с помощью методов молекулярной генетики таких вариантов строения ДНК, которые широко распространены в различных популяциях и представляют собой нормальную генетическую изменчивость (полиморфизм) на уровне ДНК. Выяснилось, что группы населения, обладающие некоторыми из структурных вариантов ДНК, могут быть предрасположены к заболеваниям сердечнососудистой системы. Следовательно, цель подобных исследований заключается в установлении связей между одним из аллельных вариантов исследуемого гена и клиническими, гемодинамическими и лабораторными показателями. При наличии такой связи полиморфный аллель относят к маркерам заболевания. Сцепленность его с заболеванием может быть случайной и не отражать патогенетической связи между ними. Однако в ряде случаев полиморфизм связан с различиями в функциональной активности гена, и в таких ситуациях клинико-генетические исследования позволяют приблизиться к пониманию механизмов наследственного предрасположения к гипертонической болезни и другим заболеваниям сердечнососудистой системы и открывают новые перспективы профилактики этих заболеваний.

В качестве примера полиморфизма, связанного с вариациями в функциональной активности гена, может служить полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента, обусловленный наличием или отсутствием Aiu-повтора — вставки длиной в 287 пар нуклеотидов, локализованной в 16-м нитроне. Лица, имеющие этот повтор, обозначаются как носители ипсерции (I-аллель); при отсутствии этого повтора — как имеющие делецию (D-аллель). В большинстве популяций (включая и жителей Москвы), гомозиготы по I-аллелю (11-генотип) составляют около 25%; гетерозиготы (ID-генотип) — приблизительно 50%; оставшиеся 25% населения представлены гомозиготами по D-аллелю (DD- генотип). Обнаружено, что активность апгиотензин-превращающего фермента (АПФ) у носителей 11-генотипа — наименьшая, у носителей DD-генотипа — в среднем в 2 раза выше, а гетерозиготы (ID-генотип) имеют промежуточную активность этого фермента. Следовательно, поскольку АПФ представляет собой ключевое звено в ренин-апгиотензиновой системе (РАС), во многих популяциях примерно 1/4 населения (имеющая генотип DD) обладает более высокой активностью этой системы по сравнению с остальной частью населения, являющейся носителями других генотипов (ID и II). Учитывая важную роль РАС в регуляции сосудистого тонуса, приведенные данные способствовали появлению значительного числа исследований, направленных па выяснение роли I/D полиморфизма в патогенезе артериальной гипертензии.

Так, предполагается, что лица с генотипом DD имеют более высокий уровень ангиотензина 11, который обладает мощным прессорным действием и может повышать синтез белка в миокарде. Обнаружено, что у обладателей генотипа DD уровень артериального давления действительно несколько выше, чем у лиц с другими генотипами АПФ. Показано, что носительство генотипа DD является одним из факторов, способствующих развитию гипертрофии левого желудочка сердца уже на ранней стадии развития артериальной гипертензии.

Аналогичная картина обнаружена в отношении гена ангиотепзиногена: во многих популяциях, включая жителей Санкт-Петербурга, он является полиморфным (М235Т полиморфизм), и лица с генотипом ТТ имеют более высокий уровень ангиотепзипогена в крови, что коррелирует и с более высоким уровнем у них артериальное давление (по сравнению с носителями других генотипов этого полиморфизма).

Полиморфизм генов ренин-ангиотензинового каскада можно рассматривать в качестве примеров полигенных влияний на уровень артериального давления у человека. Возможно также, что носительство генотипа DD и/или ТТ представляет собой один из факторов риска, способствующих более раннему выявлению клинической картины гипертонической болезни у лиц, предрасположенных к этому заболеванию.

Весьма распространенным в настоящее время является представление о развитии гипертонической болезни в результате генерализованного дефекта клеточных мембран, проявляющегося в нарушениях их структуры и катионтранспортных функций. Молекулярная база этих нарушений до конца не изучена, но в этом направлении ведутся интенсивные поиски. У больных гипертонической болезнью и у их близких родственников (как с нормальным, так и с повышенным артериальным давлением) определяется повышенная скорость Na+/Li+ противотока через клеточные мембраны. В эритроцитах, лейкоцитах и других тканях пациентов с гипертонической болезнью увеличена активность Na+/H+ трансмембранного обмена. Как следствие мембранных нарушений, при гипертонической болезни возникает функциональная недостаточность АТФ-зависимой системы транспорта кальция. В конечном счете это приводит к увеличенной концентрации свободного кальция в цитоплазме, что, в частности, способствует повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов и увеличению периферического сосудистого сопротивления. Не исключено, что следствием мембранного дефекта является также нарушение механизмов синаптической передачи, что приводит к усилению адренергических влияний на гладкие мышцы сосудов.

У части больных гипертонической болезнью (так же, как и у части здоровых людей) уровень артериального давления отчетливо возрастает при введении избыточных количеств поваренной соли (соль-чувствительные лица). Полагают, что у этих пациентов имеется генетически обусловленная функциональная недостаточность почек в отношении экскреции воды и натрия, становящаяся особенно заметной по мере старения организма. Такая гипергидратационная (объем-, №+-зависимая) форма гипертонической болезни чаше наблюдается у лиц старше 40—50 лет. Накопление натрия в сосудистой стенке повышает реактивность сосудов по отношению к прессорным веществам. Повышение артериального давления у этих больных обеспечивает выведение адекватных количеств натрия и воды из организма.

Имеются наблюдения, которые свидетельствуют о возможности единого генеза сосудистого и почечного звеньев в развитии гипертонической болезни. Изучен генетический полиморфизм одного из компонентов цитоскелета клетки — аддуцина. Этот белок регулирует полимеризацию актина, а мутантный его вариант ускоряет этот процесс и связан с увеличенной активностью Na, К-АТФазы, в частности, в эпителии почечных канальцев, что сопровождается повышенной реабсорбцией натрия. Среди больных гипертонической болезнью чаще встречались лица с этим вариантом: у них наблюдалась пониженная активность ренина и уменьшенная экскреция натрия. Возможно, что влияние этого и других генетических полиморфизмов на мембранную проницаемость может вызывать как повышенную наклонность резистивных сосудов к спазму, так и недостаточность функции почек в отношении выведения натрия.

Метки:гипертония
Ещё по теме: